Paulo Renato Souza ocupou numerosos cargos públicos e executivos no Brasil e no exterior, incluindo o de gerente de Operações do Banco Interamericano de Desenvolvimento (BID) em Washington, o de secretário da Educação do estado de São Paulo (1984–86) no governo Franco Montoro e o de reitor da Universidade Estadual de Campinas (1987–91) durante o governo Quércia.
Durante os anos 1970 serviu à Organização Internacional do Trabalho (OIT) como diretor-associado do Programa Regional do Emprego para a América Latina e o Caribe, e outras agências da ONU. É formado em economia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul, obteve o seu mestrado na Universidade do Chile e o doutorado na Unicamp – na qual também tornou-se professor - titular de economia.
Foi um dos fundadores do PSDB em 1988, e foi o ministro da Educação durante o governo Fernando Henrique Cardoso de 1 de janeiro de 1995 a 31 de dezembro de 2002. Dentre as suas maiores realizações à frente do ministério da Educação, estão o ENEM e o SAEB.
Em 2006 foi eleito deputado federal pelo PSDB paulista. No dia 27 de março de 2009 licenciou-se do mandato de deputado federal para assumir a secretaria de Educação do estado de São Paulo no governo José Serra (PSDB), substituindo Maria Helena Guimarães de Castro.
Em 16 de dezembro de 2010, pediu demissão do cargo de Secretário da Educação de São Paulo.
Em seu lugar, entrou o secretário-adjunto de Paulo Renato Fernando Padula, que permaneceu apenas 2 semanas no comando até Alckmin ser empossado governador do Estado e o novo Secretário da Educação assumir a pasta, que é Herman Voorwald.
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